23
2022-06
Citation 引文 在各種惡性腫瘤中，婦科惡性腫瘤患者發(fā)生第二原發(fā)性癌癥的幾率高于其他惡性腫瘤患者，惡性程度和死亡率高，嚴重威脅到女性患者生命健康。由于惡性腫瘤患者的自帶癌細胞個(gè)體差異顯著(zhù)，且惡性腫瘤突變型繁多，這種情況下，兼具異質(zhì)性和短建模時(shí)間的類(lèi)器官技術(shù)（PDO）在婦科惡性腫瘤機制研究和治療具有很好的應用前景。多項研究表明：以類(lèi)器官為載體的個(gè)性化用藥設計在腫瘤治療的臨床應用中大大提高了患者的生存期限和生活質(zhì)量。
卵巢癌 卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，國際癌癥研究所（IARC）統計顯示，全球每年約有二十萬(wàn)人死于卵巢癌，且約 70%的患者會(huì )在初治療后復發(fā)。近些年，新靶向藥物的應用使卵巢癌治療模式發(fā)生了改變，但由于卵巢癌的異質(zhì)性和多態(tài)性，這些藥物的總有效率約為 20%，也就是醫師選擇的藥物無(wú)法做到個(gè)體化的精準治療。因此，構建精準預測卵巢癌治療效果的臨床前模型，一直是卵巢癌治療的研究重點(diǎn)。而卵巢類(lèi)器官的成功培育為此提供了可能。
2018年 Hill 等首次將卵巢癌患者的實(shí)體瘤與胸腔穿刺液作為祖細胞成功培養出高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)類(lèi)器官模型。HE 染色和免疫組織化學(xué)分析顯示，類(lèi)器官保留了原腫瘤幾乎所有特征。經(jīng)過(guò)全外顯子組測序，初步證明培養7～10 d的類(lèi)器官可以作為患者臨床反應的預測工具。Hill 等發(fā)現大約有 50%的HGSOC 患者存在 DNA損傷修復缺陷，同時(shí)發(fā)現此類(lèi)器官中 DNA 損傷修復缺陷都與PARP 抑制劑的敏感性相關(guān)，因此 PARP 抑制劑可能是這些患者的潛在治療藥物。 同年，基于首次建立卵巢癌類(lèi)器官后，Maenhoudt 等利用類(lèi)器官模型發(fā)現，氧化應激和腫瘤蛋白 Tp53、磷脂酰肌醇 3 激酶催化亞單位 α（PIK3CA）等基因參與了卵巢癌的發(fā)生。 2019年 Kopper 等成功培養了來(lái)自 32 例卵巢癌患者的 56 個(gè)類(lèi)器官，建立了首個(gè)卵巢癌活體生物庫，且保留了原發(fā)腫瘤的基因特征，卵巢癌類(lèi)器官研究取得重大突破。 同年，Phan 等首次嘗試將類(lèi)器官用于高通量藥物篩選。結果提示基于類(lèi)器官技術(shù)的高通量藥物篩選在卵巢癌的治療中有一定的應用價(jià)值。Jabs 等通過(guò)建立同源重組缺陷評分模型對類(lèi)器官和細胞系培養進(jìn)行高通量藥物篩選，結果顯示卵巢癌類(lèi)器官模型對卡鉑和地西他濱的反應性更加多元化。 Hart 等成功利用卵巢癌類(lèi)器官模型模擬卵巢癌的早期腹膜轉移，發(fā)現腹膜中的間皮細胞與卵巢癌細胞直接接觸有利于癌細胞的黏附與轉移。 2020年 Maenhoudt 等分別利用新鮮的腫瘤組織和冷凍保存的活檢組織成功培養出卵巢癌類(lèi)器官，從而提出了在類(lèi)器官建立之前儲存臨床樣本的可能性。隨后，該團隊對類(lèi)器官進(jìn)行常用化療藥物的敏感性檢測，研究發(fā)現野生型 TP53 卵巢癌類(lèi)器官對Nutlin-3 的敏感性高于突變型 TP53 卵巢癌類(lèi)器官。 同年，Nanki 等建立了 7 對卵巢癌類(lèi)器官，分別來(lái)自于漿液性癌、子宮內膜樣癌、透明細胞癌。Nanki 等用順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、去甲長(cháng)春堿和托泊替康等 23 種美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的藥物，對這 7 對卵巢癌類(lèi)器官進(jìn)行藥敏試驗，結果顯示含有乳腺癌易感基因 1（BRCA1）突變的類(lèi)器官對多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑、奧拉帕尼和鉑類(lèi)藥物更敏感，而來(lái)自透明細胞癌的類(lèi)器官則對鉑類(lèi)藥物、紫杉醇和奧拉帕尼顯示抵抗性。 近年來(lái)，國內外相關(guān)研究數據都顯示以類(lèi)器官為載體的個(gè)性化用藥設計在腫瘤治療研究中可以有效篩選出具有治療潛力的藥物，為新藥的應用奠定基礎，也有助于為卵巢癌患者提供個(gè)性化的治療方案。
宮頸癌 宮頸癌是一種常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，由高危型人乳頭瘤病毒（HPV）引起。宮頸癌以鱗狀細胞癌為主要類(lèi)型，需要建立鱗狀細胞癌的類(lèi)器官模型進(jìn)行藥物治療相關(guān)研究。但是目前尚缺乏人源培養系統來(lái)研究宮頸上皮及其衍生的惡性腫瘤。2021 年，Clevers 團隊率先創(chuàng )建宮頸模型來(lái)研究 HPV 介導的宮頸癌，他們利用在臨床檢查期間獲得的有限數量的宮頸組織培育出類(lèi)器官，繼而利用單純皰疹病毒1型（HSV-1）感染類(lèi)器官，證明了類(lèi)器官可以模擬 HSV-1 感染的完整過(guò)程；團隊使用同樣的技術(shù)利用宮頸鱗狀細胞癌或宮頸腺癌患者的細胞生成了宮頸鱗狀細胞癌或宮頸腺癌的類(lèi)器官。宮頸癌類(lèi)器官是一種有效的工具，可以模擬宮頸癌和性傳播感染的病理生理學(xué)。 除人為模擬病毒感染介導的宮頸鱗狀細胞癌發(fā)生過(guò)程外，通過(guò)基因編輯手段構建宮頸癌類(lèi)器官將成為未來(lái)研究的新熱點(diǎn)。結合基因編輯技術(shù)，可以在類(lèi)器官模型上考察惡性腫瘤驅動(dòng)基因對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制。Matano 等使用CRISPR-Cas9系統對結腸類(lèi)器官多個(gè)原癌/抑癌基因進(jìn)行編輯，獲得了眾多不同表型的結腸癌類(lèi)器官模型。對于基因編輯介導的宮頸惡性腫瘤類(lèi)器官的構建具有良好的借鑒意義。 Zhang 等主導的一項前瞻性研究中，發(fā)現鱗狀上皮、鱗狀間充質(zhì)和腺上皮3 種類(lèi)型的宮頸癌中，鱗狀間充質(zhì)亞型腫瘤患者的生存結局較差。隨之以宮頸癌類(lèi)器官模型證明，宮頸癌細胞中間充質(zhì)成分增多與形成類(lèi)器官的能力和對輻射的抵抗力呈正相關(guān)，表現為糖酵解水平升高的宮頸癌類(lèi)器官對輻射的抗性增高，導致放療效果變差。該研究通過(guò)整合大數據集提供了一種反應預測策略，并強調了代謝指標在宮頸癌放射性治療效果預測中的價(jià)值。
子宮內膜癌 子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，我國子宮內膜癌的發(fā)病率逐年升高，目前僅次于宮頸癌，居婦科惡性腫瘤第 2 位。目前，EC的保守治療策略?xún)H限于大劑量的激素治療。然而對近幾年國內外的研究數據進(jìn)行系統分析發(fā)現，仍有25%~30% 的內膜病變患者對激素治療無(wú)反應。因此，尋找新的抗腫瘤藥物對于期望保留生育能力的EC患者尤為重要。 由于缺乏理想的研究模型，闡釋子宮內膜癌分子機制的研究較少。近年來(lái)，模擬生理狀態(tài)的子宮內膜類(lèi)器官研究進(jìn)展迅速。Girda等使用無(wú)血清的新型培養模式，成功對子宮內膜癌組織來(lái)源的類(lèi)器官進(jìn)行構建及傳代，并使用雌激素類(lèi)似物對其進(jìn)行敏感度測試，發(fā)現子宮內膜癌類(lèi)器官對雌激素產(chǎn)生了濃度依賴(lài)性的反應，表明子宮內膜癌類(lèi)器官可用于雌激素及藥物敏感性測試。此外，該研究還表明，將信號轉導及轉錄活化因子 3（STAT3）抑制劑——BBI608 用于類(lèi)器官培養物及體外培養的人體組織，表現出幾乎一致的抑制作用。因此，該抑制劑有可能成為治療子宮內膜癌的一種新型靶向治療藥物。
總結 conclusion 合理利用腫瘤類(lèi)器官技術(shù)應用于惡性婦科腫瘤臨床治療與科研中，有利于： 01 探索藥敏性，更好為患者量身定制最優(yōu)的藥物組合方案，提高生存質(zhì)量； 02 進(jìn)行大規模小分子藥物篩選，助力研發(fā)新藥； 03 更好模擬腫瘤微環(huán)境，助力研究疾病機制，發(fā)現治療新靶點(diǎn)。
精科類(lèi)器官培養相關(guān)服務(wù) 精科醫學(xué)作為類(lèi)器官技術(shù)轉化先行者致力于推動(dòng)類(lèi)器官技術(shù)的轉化與應用，對基于類(lèi)器官培養擁有成熟的技術(shù)與經(jīng)驗。精科類(lèi)器官團隊技術(shù)深耕十余年，擁有國內頂級的類(lèi)器官團隊，超微量建模技術(shù)成功率高達95%以上，有成功建模30+種腫瘤的經(jīng)驗（包括上述子宮內膜癌、宮頸癌和卵巢癌）?？梢蕴峁┌?lèi)器官建模與保存（建模、凍存、傳代）、類(lèi)器官檢測（類(lèi)器官H&E染色、免疫組化、藥物敏感度篩選）等多種類(lèi)器官相關(guān)服務(wù)。檢測服務(wù)最快可在十個(gè)工作日內完成，更好為患者爭取治療時(shí)間。 ★ PIC.01 精科卵巢癌類(lèi)器官圖像 ★ PIC.02 精科宮頸癌類(lèi)器官圖像 ★ PIC.03 精科子宮內膜癌類(lèi)器官圖像
★ PIC.04 精科類(lèi)器官培養其他腫瘤圖像示例
參考文獻： [1] 黃華, 姚書(shū)忠審校. 類(lèi)器官在腫瘤研究中的應用[J]. 國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志, 2022, 49(2):5. [2] 徐郁慧, 陳曉軍. 子宮內膜癌及非典型增生患者血清載脂蛋白AI水平及其模擬肽L4F對子宮內膜癌細胞增殖的抑制作用[J]. 復旦學(xué)報:醫學(xué)版, 2022, 49(1):9. [3] 汪婭妮, 姜琦, 張雨晨,等. 類(lèi)器官技術(shù)在卵巢癌藥敏檢測中的應用[J]. 國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志, 2022, 49(2):5. [4] 吳嘉興, 汪希鵬審校. 類(lèi)器官在婦科惡性腫瘤中的應用[J]. 國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志, 2022, 49(2):5.
精科gene蜜網(wǎng)絡(luò )商城
精科醫學(xué)微信公眾號
