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2023-07
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引文
膀胱癌（BCa）是泌尿生殖系統最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，盡管近年來(lái)已經(jīng)有了不少治療方式和藥物問(wèn)世，但肌層浸潤性BCa（MIBC）的預后仍然很差。而淋巴轉移作為膀胱癌最常見(jiàn)的轉移方式，常常是導致BCa不良預后的原因之一。
同時(shí)，有證據表明泛素化在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著(zhù)重要作用。然而，泛素化在BCa淋巴轉移中作用的分子機制尚未明晰。
近日，中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院林天歆教授/陳旭教授/黃健教授團隊和精科生物李宏教授團隊合作，在Cell Death & Disease（IF=9）期刊上發(fā)表題為UBE2S interacting with TRIM21 mediates the K11-linked ubiquitination of LPP to promote the lymphatic metastasis of bladder cancer的論文。該研究通過(guò)生物信息學(xué)分析、細胞功能實(shí)驗、泛素化相關(guān)實(shí)驗和類(lèi)器官建模等多種實(shí)驗方法，發(fā)現人泛素結合酶UBE2S與TRIM21相互作用，通過(guò)K11-連接的泛素化降解LPP，以促進(jìn)BCa的淋巴轉移，并揭示了UBE2S是轉移性BCa的一個(gè)有效且有前途的治療靶點(diǎn)。
研究發(fā)現，UBE2S在BCa淋巴轉移中的高表達會(huì )促進(jìn)BCa細胞的遷移、侵襲和淋巴轉移能力，并與BCa的不良預后成正相關(guān)。機制上，UBE2S與三結構蛋白21（tripartite motif-containing21, TRTM21）共同介導脂質(zhì)瘤首選伴侶（Lipoma Preferred partner, LLP）的降解，從而導致了BCa的上皮－間質(zhì)轉化（EMT），最終促進(jìn)了BCa的淋巴轉移。此外，研究團隊發(fā)現用三尖杉寧堿靶向UBE2S可能是一種潛在的有效減少BCa轉移的治療方法。
特別值得注意的是，在本次實(shí)驗中，精科生物李宏教授團隊協(xié)助構建了患者來(lái)源的膀胱癌類(lèi)器官(PDO)模型。如圖所示，課題組利用該模型進(jìn)一步證實(shí)UBE2S靶向抑制藥物三尖杉寧堿的藥效。
（A）親代腫瘤和PDO的H&E染色的代表圖和類(lèi)器官的明場(chǎng)圖像；（B-E）不同濃度的三尖杉寧堿處理BCa類(lèi)器官96小時(shí)后的明場(chǎng)圖像(B)，EDU測定法測量的細胞周期S相情況（C）， 細胞活力的代表圖和定量分析(D)，以及N-cadherin表達的免疫熒光代表圖(E)；（F）BCa淋巴轉移中UBE2S功能的潛在機制的示意圖。
李宏教授團隊建立了四例膀胱癌患者來(lái)源的類(lèi)器官（PDO）。從功能上講，明場(chǎng)圖像和EdU測定都證明了三尖杉寧堿以劑量依賴(lài)的方式干擾BCa類(lèi)器官的生長(cháng)和增殖。此外，BCa類(lèi)器官對三尖杉寧堿較為敏感，三尖杉寧堿治療組（分別為50μM和100μM）的平均抑制率分別為36%和58%，而對照組僅為5%。此外，團隊還發(fā)現三尖杉寧堿降低了間充質(zhì)標記物N-cadherin的表達，這表明三尖杉寧堿阻斷了BCa類(lèi)器官中的EMT?？傊?，這些結果證實(shí)了三尖杉寧堿在抑制人類(lèi)BCa類(lèi)器官生長(cháng)和轉移方面的功效。
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熱評：
腫瘤轉移——特別是淋巴轉移，是BCa死亡的主要原因。臨床上，亟待闡明BCa淋巴轉移的分子機制并開(kāi)發(fā)新的靶向治療方法。本研究中，團隊借助多種實(shí)驗成功揭示了UBE2S表達導致BCa患者不良預后的機制，并發(fā)現了三尖杉寧堿有望成為靶向藥物的新治療策略。
類(lèi)器官作為能夠很好還原患者腫瘤異質(zhì)性的體外3D模型，常被應用于疾病機制探索、新藥研發(fā)、臨床個(gè)體化治療等領(lǐng)域。與傳統模型相比，類(lèi)器官具有培養周期短、穩定性高、傳遞穩定等優(yōu)點(diǎn)，能夠有效捕獲腫瘤異質(zhì)性，從而還原患者體內腫瘤組織真實(shí)情況，助力疾病機制探索。近年來(lái)，類(lèi)器官也獲得了越來(lái)越多研究者的認可。本篇文章也正是借助類(lèi)器官模型驗證了三尖杉寧堿對BCa進(jìn)展的療效。
精科亮點(diǎn)
精科醫學(xué)作為中國腫瘤類(lèi)器官技術(shù)轉化先行者，我們在類(lèi)器官培養上積累了豐富的經(jīng)驗，涵蓋了乳腺癌、肺癌、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、卵巢癌、宮頸癌、骨肉瘤以及腦腫瘤等多種實(shí)體腫瘤。其中基于活檢組織的微量建模培養成功率極高，同時(shí)可以實(shí)現穿刺標本的“一樣兩檢”（類(lèi)器官藥敏＋NGS）。精科擁有自主研發(fā)的類(lèi)器官培養技術(shù)和試劑盒，能夠有效地延長(cháng)樣本保護期，擴大地域覆蓋面。此外我們還和多家醫院、科研機構和藥企開(kāi)展科研、臨床和CRO服務(wù)等深度合作。目前我們已經(jīng)在類(lèi)器官建模方法、類(lèi)器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類(lèi)器官共培養等多個(gè)重要技術(shù)上實(shí)現突破，并參與制定中國首個(gè)乳腺類(lèi)器官團體標準。
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