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2022-07
引文
乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬(wàn)例，超過(guò)肺癌成為全球第一大腫瘤，嚴重威脅女性健康。經(jīng)二代測序證實(shí)，乳腺癌具有高度異質(zhì)性。面對晚期轉移的乳腺癌，醫生基于臨床病理特征以及激素受體、生長(cháng)因子表達所制定的方案并非適用于所有患者。此時(shí)，乳腺癌類(lèi)器官的構建和應用為提高臨床用藥準確性有效性帶來(lái)了福音。
乳腺癌類(lèi)器官的成功構建，最大程度還原了乳腺癌細胞在體內的組織和分子特性。乳腺癌類(lèi)器官所具有的取材方便、培養周期短、遺傳穩定等特點(diǎn)不僅讓它成為“替身試藥”的好選擇，還能同時(shí)讓它在乳腺癌發(fā)病機制研究、個(gè)體化治療、新藥開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。今天，就由小編帶大家看看乳腺癌類(lèi)器官在臨床和科研方面的具體應用。
藥物篩選
▲乳腺癌類(lèi)器官的主要用途之一是藥物敏感檢測。
在乳腺癌治療方式中，靶向藥物治療是一個(gè)重要的組成部分。SACHS 等利用乳腺癌類(lèi)器官生物樣本庫，對作用于靶向 HER 信號通路的藥物 ( 如阿法替尼、吉非替尼、依維莫司、AZD8055 等 )、腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 ( 如奧拉帕尼、尼拉帕尼等 ) 進(jìn)行了藥敏檢測。他們發(fā)現，多數 HER2 依賴(lài)的類(lèi)器官對 HER2 靶向治療敏感，而 HER2 陰性的類(lèi)器官是耐藥的。多個(gè)實(shí)驗也證明了耐藥機制存在于類(lèi)器官中，與人源性腫瘤異種移植模型和臨床研究一致。
因此，在對晚期癌癥病人選擇用藥方案時(shí)，采用乳腺癌類(lèi)器官作為“替身”試藥成為了很好的選擇。類(lèi)器官“替身”試藥對臨床治療具有啟示意義。在適當時(shí)機應用類(lèi)器官藥敏檢測，把類(lèi)器官藥敏檢測結果和基因檢測結果相結合進(jìn)行分析，盡早獲得有效藥物的信息，能避免盲目用藥和延誤治療，對患者個(gè)性化用藥具有深遠意義。
? 圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò )
▲類(lèi)器官助力晚期乳腺癌患者顯著(zhù)獲益
? 案例來(lái)源：精科醫學(xué)3D類(lèi)器官培養實(shí)驗室
精科案例
性別 | 年齡 |
臨床診斷 | |
臨床分期 | |
受體表達 | |
既往病史 | |
藥物史 | |
樣本類(lèi)型 |
類(lèi)器官藥敏檢測結果
藥敏后調整用藥
多西他賽、吡咯替尼、曲妥珠單抗
治療后療效評估
部分緩解（PR）
總結
結合類(lèi)器官藥敏結果以及臨床診療指南，醫生采取了TH+吡諾替尼的用藥方案，用藥后臨床患者達PR，這與類(lèi)器官藥篩預測結果一致。藥篩提示，起主要作用的是多西他賽，赫賽汀的單用療效可能較低，這可能與病人既往曾用赫賽汀有關(guān)，提示患者對赫賽汀出現了一定的耐藥性。醫生沒(méi)有采用長(cháng)春瑞濱是考慮到其毒副作用較大，但若后期患者病情出現了進(jìn)展，根據藥篩結果，長(cháng)春瑞濱將是較好的備選項。
上述案例中，患者許女士通過(guò)類(lèi)器官藥敏檢測的結果對后續用藥方案進(jìn)行調整。根據精科醫學(xué)回訪(fǎng)得知，后續治療中許女士腫瘤指標持續下降，生活質(zhì)量有所改善。乳腺癌類(lèi)器官“替身”試藥幫助患者更精準擬定用藥方案，讓患者少走彎路，少受痛苦，實(shí)現個(gè)性化精準醫療。
機制研究
除了藥敏檢測以外，乳腺類(lèi)器官也被用來(lái)進(jìn)行與腫瘤發(fā)生和轉移相關(guān)的信號通路研究。DEKKERS 等獲取正常乳腺組織上皮，并進(jìn)行長(cháng)期培養與擴增，借助的CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)，靶向敲除乳腺癌相關(guān)抑癌基因并借此成功評估了單個(gè)基因突變的致瘤能力。乳腺類(lèi)器官突變成乳腺癌類(lèi)器官的過(guò)程重述了腫瘤發(fā)生過(guò)程，協(xié)助了乳腺癌發(fā)病機制的研究。這也是乳腺癌類(lèi)器官應用中協(xié)助研究疾病機制方面的一個(gè)典型例子。
目前，對乳腺癌機制的研究比較缺乏。乳腺癌類(lèi)器官技術(shù)的推廣應用將有助于進(jìn)一步識別新的癌癥驅動(dòng)基因和新的藥物靶點(diǎn)，將有助于更好地理解乳腺腫瘤細胞侵襲、轉移和耐藥的機制。
新藥研發(fā)
除了藥物篩選和機制研究，乳腺癌類(lèi)器官還常被應用于新藥研發(fā)。目前乳腺癌的治療雖然取得了一些進(jìn)展，但癌癥依舊是全世界的一大健康難題。除預防和早期診斷之外，在癌癥的防治上還需要更多創(chuàng )新靶向療法。然而新藥研發(fā)并不是一件容易的事，將創(chuàng )新科學(xué)轉化為有效療法是新藥上市之路的一大瓶頸。這背后的原因之一在于使用的癌癥模型往往不能很好地復制腫瘤的組織復雜性與遺傳異質(zhì)性。類(lèi)器官平臺的建立使這一情況出現了轉機，并且類(lèi)器官在機制研究中新發(fā)現的基因或許是新藥物治療的靶點(diǎn)。
利用類(lèi)器官平臺對研發(fā)的新藥進(jìn)行大規模測試。建立大規模乳腺癌類(lèi)器官生物樣本庫，能夠為研究者提供新藥測試平臺，從而顯著(zhù)縮短樣本收集、受試人群招募的時(shí)間，降低前期研究成本。對于患者而言，如果類(lèi)器官測試能取代新藥研發(fā)Ⅰ期、Ⅱ期試驗，則能避免對受試人群帶來(lái)的潛在損害。未來(lái)，進(jìn)一步優(yōu)化類(lèi)器官平臺上的新藥篩選流程，無(wú)疑將更快、更好地把個(gè)體化療法帶向臨床。
從2009年類(lèi)器官技術(shù)元年至今，類(lèi)器官技術(shù)在研究人員的探索中不斷改進(jìn)、提升。類(lèi)器官技術(shù)發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)出的應用價(jià)值與科研成果，使得類(lèi)器官技術(shù)受到的關(guān)注逐年增加。2013年，類(lèi)器官技術(shù)被Science評為十大技術(shù)突破。2019年，Science,Nature, Cell相繼推出類(lèi)器官特刊。2021年，疾病類(lèi)器官模型被列為我國“十四五”首批重點(diǎn)專(zhuān)項。
如今，在各項前沿疾病機制研究和臨床用藥中也越來(lái)越多看到類(lèi)器官技術(shù)的身影。相信未來(lái)類(lèi)器官技術(shù)也將會(huì )憑借其優(yōu)勢在科研與臨床領(lǐng)域綻放更大的光彩。
精科醫學(xué)
精科醫學(xué)作為國內類(lèi)器官技術(shù)轉化先行者，對于乳腺癌類(lèi)器官的相關(guān)研究與臨床應用更是走在行業(yè)前列，我們在乳腺癌類(lèi)器官培養上積累了豐富的經(jīng)驗，目前已完成千余例樣本的建模與建庫，其中基于穿刺活檢組織的微量建模就高達6成。此外我們還和多家醫院和科研機構開(kāi)展科研與臨床合作，涉及乳腺癌新輔助治療、后線(xiàn)治療、復發(fā)難治等多個(gè)方向，其中多份重磅研究成果或已經(jīng)發(fā)表或正在準備投稿階段。目前我們已經(jīng)在類(lèi)器官建模方法、類(lèi)器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類(lèi)器官共培養等多個(gè)重要方法學(xué)上實(shí)現突破，并已建立相關(guān)的實(shí)驗室標準，此外我們還同步開(kāi)發(fā)了乳腺癌類(lèi)器官的培養試劑盒。
參考文獻：
[1] 李圓, 何偉麗, 王寧霞,等. 類(lèi)器官模型在乳腺癌中的研究進(jìn)展[J]. 中國病理生理雜志, 2021, 37(10):5.
[2] 焦慧, 張一寧, 宋雨晴,等. 乳腺癌類(lèi)器官研究進(jìn)展及臨床應用前景[J]. 中國組織工程研究, 2021, 25(7):7.
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