共建立了83個(gè)肺腺癌腫瘤類(lèi)器官（惡性積液=77，腦轉移=3，骨轉移=1，原發(fā)灶=2），成功率為83.0%（83/100）。結果表明，肺腺癌類(lèi)器官與原親本腫瘤組織學(xué)特性保持高度一致，測序結果顯示在進(jìn)行基因檢測的41例中，類(lèi)器官的驅動(dòng)突變情況(38/41;92.7%)與通過(guò)常規檢測(n=35)和/或靶向NGS(n=9)檢測到的相應腫瘤基本一致。

圖A類(lèi)器官及其親本腫瘤組織的HE和IHC染色圖像;圖B類(lèi)器官基因組圖譜

晚期肺腺癌類(lèi)器官可預測患者對TKI單藥治療的反應，文中比較了EGFR陽(yáng)性和ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌患者對TKI單藥治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的體外反應（IC50），PDO對于PSF預測的準確性達到75.0%。另外RECIST（The Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）目前已成為腫瘤治療評價(jià)標準的基石，藥物測試中，在獲得部分緩解（PR）的患者中建立的大多數類(lèi)器官（5/6；83.3%）中觀(guān)察到了細胞生長(cháng)的退化。同時(shí)在疾病穩定（SD）的患者中建立的大多數類(lèi)器官（2/3；66.0%）中觀(guān)察到細胞生長(cháng)。測試數據表明PDO的體外藥物反應與經(jīng)系統治療非小細胞肺癌驅動(dòng)基因陽(yáng)性患者的臨床結果相關(guān)。

圖A 9例NSCLC患者臨床注釋的泳池分布圖；圖B，PDO體外反應與匹配患者臨床反應(PFS)的相關(guān)性；圖C，PDO細胞活力的百分比

2D培養已被廣泛應用于轉化研究,研究比較了2D培養物和3D PDO的臨床相關(guān)性，結果證實(shí)培養條件是類(lèi)器官藥物敏感性的決定因素，在3D培養條件下的晚期肺腺癌PDO臨床相關(guān)性更好。已有研究顯示，培養條件可以調節HER家族激酶的表達或激活，并影響EGFR或ERBB2驅動(dòng)的癌細胞系的藥物敏感性，研究發(fā)現與3D培養條件下相比，2D培養條件下YUO-004的Src和STAT3磷酸化水平顯著(zhù)降低，數據表明預測臨床反應需要依賴(lài)3D培養下的Src激活。

A、3D/2D-PDO生成步驟;B、3D/2D-PDO各TKI IC50值比較;C、兩樣本2D/3D培養EGFR L747P突變圖譜；D、不同培養模式圖；E、吉非替尼在兩樣本三種培養條件下的IC50值；F/G、兩樣本免疫印跡圖；H、兩樣本3D培養條件單藥或多藥組合情況；I、用指定濃度的YUO-004不同藥物組合處理的免疫印跡圖

對一名EGFR突變的非小細胞肺癌進(jìn)展為奧希替尼耐藥的患者進(jìn)行研究，發(fā)現PDO可以捕捉到達拉非尼/曲美替尼聯(lián)合治療EGFR外顯子19缺失+BRAF G464A突變的臨床療效反應，治療一周后CT掃描顯示腫瘤顯著(zhù)縮小，而類(lèi)器官藥物處理結果顯示，達拉非尼+曲美替尼可達到74%的類(lèi)器官生長(cháng)抑制，其他藥物處理后類(lèi)器官出現增殖生長(cháng)。

EGFR激活突變對第一代EGFR-TKIs有反應，而罕見(jiàn)的EGFR突變對治療表現出不同的敏感性。為了確定針對EGFR L747P突變的有效治療方法，發(fā)現阿法替尼能有效抑制EGFR下游信號成分，可以對YUO-004異種移植物的生長(cháng)具有51.8%的腫瘤生長(cháng)抑制（TGI），并伴有顯著(zhù)的EGFR磷酸化抑制，而吉非替尼和奧希替尼沒(méi)有抗癌作用(TGI分別為20.6%和27.4%)。此外還發(fā)現YUO-050的匹配患者對阿法替尼有反應，獲得了9.5個(gè)月的PFS。結果表明，PDO可預測阿法替尼抗EGFR L747P突變的臨床活性，阿法替尼比第一代和第三代EGFR-TKIs更有效地抑制EGFR L747P突變。

A、患者液體/組織活檢以及類(lèi)器官NGS總結；B、腫瘤CT掃描圖（患者奧希替尼耐藥和達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療）；C、患者不同藥物處理下相對細胞活力測定（5天）；D、患者不同藥物處理下（15天）以及達拉非尼+曲美替尼(第0天)和(第15天)的相對細胞活力測定；E、患者免疫熒光圖（對照和達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合用藥）；F、兩組處理Ki-67/ cleaved caspase 3陽(yáng)性細胞定量條形圖

A、兩樣本分別用指定濃度的第一/二/三代EGFR-TKIs處理；B、兩樣本在指定濃度藥物處理后6小時(shí)的免疫印跡圖；C、YUO-004異種移植瘤在指定藥物濃度下的腫瘤體積變化；D、指定藥物濃度不同藥物處理YUO-004異種移植的腫瘤樣本的免疫印跡圖

ERBB2突變和RET融合是靶向治療的新靶點(diǎn)，在大約2%的NSCLC患者中發(fā)現。研究利用類(lèi)器官研究ERBB2突變和RET融合的NSCLC的有效靶向治療，發(fā)現并強調了Poziotinib和Pralsetinib對ERBB2外顯子20插入和RET融合的NSCLC的臨床前療效，對于存在ERBB2外顯子20插入或RET融合的晚期肺腺癌，PDO可以識別有效的治療方法。

A、兩個(gè)含有ERBB2外顯子20插入突變的樣本用指定濃度的藥物處理5天；B、藥物處理6小時(shí)的免疫印跡圖；C、不同樣本不同ERBB2抑制劑處理的IC50值（YUO-053為正常組織類(lèi)器官）；D、ERBB2突變型類(lèi)器官中ERBB2抑制劑相對于正常類(lèi)器官的平均IC50值的柱狀示意圖；E、兩個(gè)含有RET融合突變的樣本用指定濃度藥物處理5天；F、藥物處理2小時(shí)的免疫印跡圖；G、不同樣本不同RET融合靶向藥處理的IC50值（YUO-053為正常組織類(lèi)器官）；H、RET融合突變類(lèi)器官中RET融合靶向藥相對于正常類(lèi)器官的平均IC50值的柱狀示意圖

從2009年類(lèi)器官技術(shù)元年發(fā)展至今，類(lèi)器官構建技術(shù)已經(jīng)較為成熟，逐漸成為科研、臨床、生產(chǎn)等多領(lǐng)域中的熱門(mén)助手。2013年，類(lèi)器官技術(shù)被Science評為年度生命科學(xué)技術(shù)。2019年，Science, Nature, Cell相繼推出類(lèi)器官特刊。2021年，疾病類(lèi)類(lèi)器官模型被列為我國“十四五”首批重點(diǎn)專(zhuān)項。2022年7月10日，國內首個(gè)類(lèi)器官領(lǐng)域專(zhuān)家共識正式發(fā)布，推動(dòng)類(lèi)器官藥敏技術(shù)更好幫助臨床精準治療。近幾年，類(lèi)器官技術(shù)也越來(lái)越多應用于藥敏試驗指導臨床用藥并參與臨床前試驗助力新藥、新療法的開(kāi)發(fā)。相信隨著(zhù)類(lèi)器官技術(shù)的突破與經(jīng)驗的積累，結合產(chǎn)學(xué)研醫的跨界合作，類(lèi)器官技術(shù)一定會(huì )不斷地在推動(dòng)下向前發(fā)展，為科研、臨床、新藥研發(fā)等領(lǐng)域做出更多貢獻。