吡咯替尼是中國自主研發(fā)的1.1類(lèi)創(chuàng )新藥，國內首個(gè)原研EGFR/HER2靶向藥物，也是中國首個(gè)憑借Ⅱ期臨床研究獲CFDA有條件批準上市的創(chuàng )新藥。它終結了進(jìn)口藥壟斷HER2靶向治療的歷史，自2018年上市以來(lái)已使無(wú)數中國晚期乳腺癌患者受益，妥妥的“國貨之光”。

類(lèi)器官具有擬合度高、培養周期短、傳代穩定、易自動(dòng)化等優(yōu)勢，具備了高通量使用的條件，是近年來(lái)科研臨床的新寵。研究中發(fā)現在類(lèi)器官中觀(guān)察到的藥物反應與PDX模型高度一致，因此利用患者來(lái)源的腫瘤生成類(lèi)器官和動(dòng)物模型對于測試未來(lái)治療干預的新化合物的潛力巨大，目前已有多個(gè)研究小組已經(jīng)證明了類(lèi)器官模型在研究不同突變患者群體中的適用性。

患者來(lái)源類(lèi)器官高度還原親代腫瘤特征

(A、B) 類(lèi)器官明場(chǎng)、HE染色圖以及IHC圖 (C)類(lèi)器官測序結果

小結：

團隊從42歲女性患者身上成功地建立了患者來(lái)源的肺癌類(lèi)器官，類(lèi)器官H&E、IHC和免疫熒光染色結果提示類(lèi)器官上皮來(lái)源，另外類(lèi)器官測序結果顯示，檢出HER2A775 G776YVMA插入突變與親本腫瘤相同，構建所得的類(lèi)器官高度還原了親代腫瘤的特征。

患者來(lái)源的類(lèi)器官可以從組織、病理和基因多個(gè)層面高度還原親代腫瘤的特征，因此可以作為“患者替身”進(jìn)行試藥的類(lèi)器官腫瘤藥篩模型。

吡咯替尼在類(lèi)器官中的活性

(D)阿法替尼和吡咯替尼處理類(lèi)器官的藥物反應曲線(xiàn) (E)類(lèi)器官經(jīng)溶劑對照、阿法替尼和吡咯替尼處理后的細胞生長(cháng)曲線(xiàn) (F)給藥后第16天，三個(gè)重復孔類(lèi)器官明場(chǎng)圖

小結：

類(lèi)器官藥敏結果顯示與阿法替尼相比，在推薦的人體血漿濃度下，吡咯替尼能更顯著(zhù)地抑制細胞生長(cháng)。

腫瘤類(lèi)器官成本適中，具有培養成功率高、建模時(shí)間短等優(yōu)勢，在體外模型中具有明顯的綜合優(yōu)勢，尤其是進(jìn)行抗腫瘤藥的藥物敏感性檢測，基本可以滿(mǎn)足臨床需求。

吡咯替尼在PDX中的活性

(A)不同劑量吡咯替尼處理PDX模型的腫瘤體積曲線(xiàn) (B)不同劑量吡咯替尼處理小鼠24天內腫瘤體積的變化 (C)賦形劑對照和不同劑量吡咯替尼治療的小鼠體重變化 (D)賦形劑對照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1處理PDX模型的腫瘤體積曲線(xiàn) (E)小鼠經(jīng)對賦形劑對照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1治療24天后腫瘤體積的變化 (F)用賦形劑對照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1治療的小鼠體重變化 (G)檢測不同劑量吡咯替尼治療組在給藥后第24天血漿和腫瘤中的濃度 (H)分別于給藥后第24天檢測吡咯替尼和阿法替尼治療組血漿和腫瘤中的濃度 (I)對照組和吡咯替尼處理組HER2及其下游蛋白ERK和Akt的免疫組化染色圖

小結：

1、吡咯替尼可安全有效地抑制體內腫瘤生長(cháng)；

2、高劑量吡咯替尼表現出更好的耐受性，因此HER2外顯子20突變的患者更有可能從吡咯替尼的治療中獲益。

吡咯替尼在PDX中的PK/PD相關(guān)性

(A)在給藥后0、2、6、24小時(shí)檢測血漿和腫瘤中吡咯替尼的濃度 (B)吡咯替尼治療0、2、6、24 h后腫瘤組織中pHER2的代表性圖像 (C, D) Western blot分析了吡咯替尼(80 mg/kg)處理小鼠0、2、6 h后HER2及其下游蛋白ERK和Akt的蛋白 (E, F) IHC分析了吡咯替尼(80 mg/kg)給藥后0,2,6 h小鼠HER2及其下游蛋白ERK和Akt的蛋白

小結：

吡咯替尼血藥濃度在給藥后2小時(shí)達到峰值，在給藥6 h后在腫瘤中濃度達到最大值，同時(shí)最大程度抑制了HER2及其下游蛋白的表達。

HER2突變型肺癌患者對吡咯替尼的臨床反應

(A, B)與每一種HER2突變相對應的目標病變和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)圖的基線(xiàn)最佳變化百分比 (C)在15名患者隊列中觀(guān)察到HER2突變的分布 (D)本研究15例患者的治療時(shí)間 (E) 78歲HER2-A775_G776YVMA插入晚期肺癌患者的計算機斷層掃描(CT)  (F) 53歲HER2-A775_G776YVMA插入晚期肺癌患者的CT掃描

小結：

II期臨床研究顯示，吡咯替尼對HER2突變型肺癌患者的治療效果較好，在15名可接受療效評估的患者中，ORR為53.3%，中位PFS時(shí)間為6.4個(gè)月，而且耐受性良好(無(wú)3級或4級不良事件)。