聯(lián)合感染一直被懷疑會(huì )導致宮頸癌，但由于體外模型無(wú)法再現宮頸上皮，因此很難對其進(jìn)行研究。在疾病機制研究中，尤其是腫瘤機制的探索中，常常缺乏能夠真實(shí)再現疾病異質(zhì)性和人體內環(huán)境的模型。類(lèi)器官能夠在結構以及功能上高度模擬人體器官和病變組織，在體外很好地模擬體內器官的三維結構和功能，相比于二維的細胞系和單純的小鼠模型具有其獨特的優(yōu)勢。

在本研究中，借助類(lèi)器官技術(shù)，團隊成功構建一種模擬HPV和沙眼衣原體共感染的宮頸癌類(lèi)器官模型，將衣原體感染與宮頸癌的發(fā)展聯(lián)系起來(lái)并闡明了HPV E6E7和沙眼衣原體共感染誘導的獨特轉錄和翻譯后導致宿主細胞重編程的機制，二者從相反的方向影響細胞和基因組穩定性，從而促進(jìn)腫瘤的形成，揭示了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展機制。

1. 以往研究已成功從人體外宮頸干細胞中培養出類(lèi)器官（記為hCEcto）。在此基礎上，研究者通過(guò)病毒轉導，將HPV E6E7基因整合到外宮頸干細胞，構建出能模擬HPV感染特性的類(lèi)器官（記為hCEcto E6E7）。

2. 實(shí)驗驗證，hCEcto E6E7產(chǎn)生了與宮頸上皮內瘤變（CIN，被認為是癌前病變）相似的表型。與未經(jīng)改造模型相比，轉導了HPV E6E7基因的模型具有更大直徑，更強的成形能力，即更類(lèi)似CIN的特征。并且，改造后的類(lèi)器官能有效表達HPV E6E7基因。這說(shuō)明，遺傳改造后的類(lèi)器官能模擬宮頸HPV感染，為研究HPV和共感染生物學(xué)的作用機制開(kāi)辟新途徑。

1. 發(fā)現HPV E6E7和沙眼衣原體能以不同的方式上調或下調宿主基因轉錄水平，引起細胞產(chǎn)生與CIN類(lèi)似的轉錄譜。這些基因涉及細胞免疫應答，例如，兩者都能獨立上調腫瘤壞死因子（TNF）調控的免疫應答，促進(jìn)宿主細胞干性并減少分化。

2. 沙眼衣原體的共感染能抑制HPV E6E7引起的宿主基因轉錄水平變化。在被HPV E6E7影響的3456個(gè)基因轉錄本中，28%的基因轉錄本表達量的改變能被沙眼衣原體抑制。其中包含控制基因表達的轉錄因子（TF），最為突出的是E2F轉錄因子家族：HPV E6E7顯著(zhù)上調E2F的表達水平，但沙眼衣原體感染后抑制E2F轉錄。

3. 基因調控通路研究發(fā)現，沙眼衣原體感染會(huì )抑制E2F1轉錄，其調控的目標基因涉及堿基錯配修復（MMR）。沙眼衣原體不僅可以在轉錄階段和翻譯后抑制MMR，并且能抑制HPV E6E7引起的MMR水平上調。

4. HPV會(huì )誘導E2F1激活，而衣原體則對其發(fā)揮抑制作用。感染HPV后，p53在轉錄水平上上調，而在感染衣原體后下調。HPV和衣原體共同感染導致p53蛋白降解。

綜上，在宿主細胞加速增生的背景下，沙眼衣原體引發(fā)DNA損傷，以及對堿基錯配修復通路的抑制，提升了宿主基因組突變活力。

雖然研究沒(méi)有模擬游離狀態(tài)的HPV，但是該研究揭示了HPV E6E7和沙眼衣原體共感染對細胞和基因組穩定性都有不良影響，促進(jìn)癌變的發(fā)展。沙眼衣原體這個(gè)致癌“幫兇”從猜測到被證實(shí)。

該論文描述了類(lèi)器官中的外宮頸干細胞如何通過(guò)基因編輯引入E6E7癌基因來(lái)模擬HPV16整合。此外，該論文還提供了證據，表明類(lèi)器官具有癌前病變的特征，保留了自我更新能力，并產(chǎn)生類(lèi)似于健康類(lèi)器官的成熟分層上皮。研究開(kāi)發(fā)出來(lái)的類(lèi)器官模型潛力巨大，為今后的機理研究開(kāi)辟新路徑。對比常見(jiàn)實(shí)驗動(dòng)物如小鼠、兔子和豬等通常是多胎生殖，難以模擬單胎為主的人類(lèi)生殖系統；而靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型又相對昂貴。相較之下，類(lèi)器官作為高度還原的3D模型在本實(shí)驗中具有獨特優(yōu)勢。

精科醫學(xué)作為國內類(lèi)器官技術(shù)轉化先行者，我們在類(lèi)器官培養上積累了豐富的經(jīng)驗，涵蓋了乳腺癌、肺癌、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、卵巢癌、宮頸癌、骨肉瘤以及腦腫瘤等多種實(shí)體腫瘤。其中基于活檢組織的微量建模培養成功率極高，同時(shí)可以實(shí)現穿刺標本的“一樣兩檢”（類(lèi)器官藥敏＋NGS）。精科擁有自主研發(fā)的類(lèi)器官培養技術(shù)，能夠有效地延長(cháng)樣本保護期，擴大地域覆蓋面。此外我們還和多家醫院和科研機構開(kāi)展科研與臨床合作。目前我們已經(jīng)在類(lèi)器官建模方法、類(lèi)器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類(lèi)器官共培養等多個(gè)重要技術(shù)上實(shí)現突破，并已建立相關(guān)的實(shí)驗室標準。