新冠病毒，通常通過(guò)呼吸道感染人體，造成呼吸系統及人體各個(gè)器官的損傷。但與曾經(jīng)同樣造成嚴重后果的SARS病毒不同，新冠病毒是RNA病毒，在三年中不斷產(chǎn)生新的病毒變株，具有的強大感染能力和免疫逃逸能力。

自2019年冬季新型冠狀病毒爆發(fā)，如今已有三年，給全球經(jīng)濟、社會(huì )造成了巨大的負面影響。如何更好地減弱或防治新冠仍舊是全球范圍亟待解決的難題。

近日，英國劍橋干細胞研究所等團隊在Nature發(fā)表了題為 FXR inhibition may protect from SARS-CoV-infection by reducing ACE2 的文章。該研究顯示，熊去氧膽酸（UDCA）可以通過(guò)影響ACE2受體的表達，保護機體免于新冠病毒感染。

新冠病毒通過(guò)表面的刺突蛋白結合人體細胞上的血管緊張素轉化酶（ACE2）實(shí)現感染。該文章作者一直使用類(lèi)器官研究膽管疾病，并將其移植到肝臟中，為治療肝臟疾病、修復捐贈器官用于移植鋪平了道路。一次偶然的發(fā)現讓他發(fā)現一種名為FXR(Farnesoid X receptor，FXR）大量存在于膽管類(lèi)器官中分子。FXR能夠直接調節ACE2受體的打開(kāi)和關(guān)閉狀態(tài)。研究人員發(fā)現FXR是多種被新冠病毒感染的組織（包括胃腸道和呼吸系統）中ACE2轉錄的直接調節因子。與此同時(shí)，一種用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的肝病非專(zhuān)利藥物熊去氧膽酸（UDCA）被發(fā)現可以降低FXR并關(guān)閉ACE2通道。

通過(guò)類(lèi)器官模型發(fā)現，藥物熊去氧膽酸（UDCA）可降低人體肺、膽管細胞和腸道類(lèi)器官的FXR信號并下調ACE2。在后續的體外、體內研究顯示，UDCA介導的ACE2下調降低了對SARS-CoV-2感染的易感性。這種藥物針對的是宿主細胞，而不是病毒，所以它有可能預防病毒未來(lái)的新變種以及其他可能出現的冠狀病毒。這一發(fā)現為未來(lái)的臨床試驗鋪平了道路。

總結：熊去氧膽酸（UDCA）已經(jīng)在臨床上使用多年，其安全性和耐受性都很好，由于專(zhuān)利已過(guò)期，可以快速、大量且低成本生產(chǎn)，可能是一種負擔得起的、有效的方式，可以保護那些疫苗無(wú)效或無(wú)法獲接種疫苗的人。目前研究人員正在推進(jìn)臨床試驗的啟動(dòng)，以確定在動(dòng)物以及類(lèi)器官中的熊去氧膽酸效果能否適用于真實(shí)世界。

由于SARS-CoV-2 表現出強烈的物種特異性、組織特異性和細胞類(lèi)型特異性，使用轉化的細胞系或者動(dòng)物模型對SARS-CoV-2 致病機制進(jìn)行研究是相當困難的。而由人體組織衍生成的3D類(lèi)器官模型同時(shí)具有人源性，并且能夠高度模擬人體器官和組織，可以作為疾病體外模型，使深入探究新冠病毒感染及尋找有效干預措施成為可能。

事實(shí)上，這已經(jīng)不是類(lèi)器官第一次為新冠研究上做出貢獻了。自新冠爆發(fā)以來(lái)，為了更好地探索其感染機制和對人體組織的影響，研究者先后建立了小腸類(lèi)器官、肺類(lèi)器官等多種組織的人源類(lèi)器官。這些類(lèi)器官為新冠機制探索提供了可靠的平臺。下面就和大家分享幾個(gè)類(lèi)器官在新冠研究中的應用案例。

從2009年類(lèi)器官技術(shù)元年發(fā)展至今，類(lèi)器官構建技術(shù)已經(jīng)較為成熟。近幾年，也有越來(lái)越多研究者選擇出現借助類(lèi)器官模型輔助研究，正如本文中提到的團隊。類(lèi)器官模型作為優(yōu)秀的體外3D模型輔助新冠機制研究，助力科研轉化造福更多人。相信隨著(zhù)類(lèi)器官技術(shù)的突破與經(jīng)驗的積累，未來(lái)定會(huì )為科研、臨床、新藥研發(fā)等領(lǐng)域做出更多貢獻。