CAR-T療法是指嵌合抗原受體T細胞免疫療法，英文全稱(chēng)Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，近幾年通過(guò)優(yōu)化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果。

2017年8月30日，美國食品與藥物管理局(FDA)批準嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法 tisagenlecleucel上市，用于治療難治或至少接受二線(xiàn)方案治療后復發(fā)的B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)。這是全球首個(gè)獲得批準的CAR-T療法，也是美國市場(chǎng)的第一個(gè)基因治療產(chǎn)品，具有里程碑式的意義。

目前，已有多項致力于不同癌種的研究和臨床實(shí)驗，如：使用 CD33 特異性 CAR-NK-92 細胞進(jìn)行的 I 期臨床試驗的安全性數據^[1]；靶向人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）的CAR-NK-92細胞產(chǎn)品已進(jìn)入治療膠質(zhì)母細胞瘤的I期臨床試驗（NCT03383978；https : //clinicaltrials.gov）

但對于實(shí)體腫瘤，CAR-T 療法仍面臨著(zhù)挑戰。其中，最常見(jiàn)的是，過(guò)度表達的腫瘤抗原也在正常組織中表達，這可能會(huì )導致嚴重的副作用^[2] 。靶向癌癥特異性抗原，例如新抗原，需要高度個(gè)性化的方法，并需要獲得合適的臨床前模型來(lái)測試療效和安全性。

事實(shí)上，任何旨在實(shí)現臨床成功的個(gè)性化免疫治療策略都必須通過(guò)大量的臨床前實(shí)驗進(jìn)行評估和驗證。細胞系的傳統單層培養和患者來(lái)源的異種移植物 (PDX) 的動(dòng)物模型是目前臨床前評估的常用選擇。^[3]單層細胞系可以通過(guò)簡(jiǎn)單的技術(shù)在體外輕松擴增，但由于缺乏腫瘤特征，幾乎不利于治療效果的評估^[4]。PDX 允許進(jìn)行體內篩選；但涉及大量的時(shí)間和資源。^[5,6]患者來(lái)源的類(lèi)器官（PDO）的開(kāi)發(fā)很好地解決了上述問(wèn)題。^[7]

腫瘤類(lèi)器官可概括其相應親本腫瘤的異質(zhì)性，如：

目前，類(lèi)器官已應用于結直腸癌^[9]、膠質(zhì)母細胞瘤^[8]、前列腺癌^[7]等腫瘤的免疫治療研究中。

在不同腫瘤類(lèi)器官應用于CAR-T免疫療法的研究中發(fā)現：類(lèi)器官概括了抗原的內源性表達，可以更準確地評估 CAR-T 細胞靶標反應性、反應閾值和特異性?？梢杂糜谠缙谠u估腫瘤細胞的特異性，可以作為實(shí)體瘤CAR-T療法優(yōu)化的體外測試平臺，在癌癥免疫療法發(fā)展方面擁有巨大的潛力。

精科醫學(xué)已經(jīng)成功培養出人類(lèi)肺癌、乳腺癌、膽管癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、喉鱗癌、下咽癌、腎透明細胞癌、未分化甲狀腺癌、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、尤文肉瘤等20余種類(lèi)器官，成功率達95%。

精科在腫瘤類(lèi)器官領(lǐng)域已展開(kāi)廣泛研究，申請、參與課題1000余萬(wàn)。精科醫學(xué)在乳腺癌類(lèi)器官培養上積累了豐富的經(jīng)驗，不斷創(chuàng )新，勇于突破，善于發(fā)現和總結，目前已在類(lèi)器官鑒定、類(lèi)器官建模方法、藥物敏感性檢測方法、類(lèi)器官共培養等多個(gè)重要方法學(xué)上有所突破，并已建立實(shí)驗室標準。

精科類(lèi)器官技術(shù)具有微量建模的優(yōu)勢，已成功針對轉移性肝穿樣本，肺穿樣本等穿刺樣本；腦脊液、胸腹水液體樣本；手術(shù)組織樣本進(jìn)行腫瘤類(lèi)器官藥敏檢測。

參考文獻：

[1] Tang X, Yang L, Li Z, Nalin AP, Dai H, Xu T, Yin J, You F, Zhu M, Shen W, Chen G, Zhu X, Wu D, Yu J. Erratum: First-in-man clinical trial of CAR NK-92 cells: safety test of CD33-CAR NK-92 cells in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Am J Cancer Res. 2018 Sep 1;8(9):1899. Erratum for: Am J Cancer Res. 2018 Jun 01;8(6):1083-1089.

[2] Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ. Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Mol Ther Oncolytics. 2016 Apr 20;3:16011.

[3] Drost J, Clevers H. Organoids in cancer research. Nat Rev Cancer. 2018 Jul;18(7):407-418. 

[4] Horvath P, Aulner N, Bickle M, Davies AM, Nery ED, Ebner D, Montoya MC, ?stling P, Pieti?inen V, Price LS, Shorte SL, Turcatti G, von Schantz C, Carragher NO. Screening out irrelevant cell-based models of disease. Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov;15(11):751-769.

[5] Ben-David U, Ha G, Tseng YY, Greenwald NF, Oh C, Shih J, McFarland JM, Wong B, Boehm JS, Beroukhim R, Golub TR. Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor evolution. Nat Genet. 2017 Nov;49(11):1567-1575. 

[6] Byrne AT, Alférez DG, Amant F, Annibali D, Arribas J, Biankin AV, Bruna A, Budinská E, Caldas C, Chang DK, Clarke RB, Clevers H, Coukos G, Dangles-Marie V, Eckhardt SG, Gonzalez-Suarez E, Hermans E, Hidalgo M, Jarzabek MA, de Jong S, Jonkers J, Kemper K, Lanfrancone L, M?landsmo GM, Marangoni E, Marine JC, Medico E, Norum JH, Palmer HG, Peeper DS, Pelicci PG, Piris-Gimenez A, Roman-Roman S, Rueda OM, Seoane J, Serra V, Soucek L, Vanhecke D, Villanueva A, Vinolo E, Bertotti A, Trusolino L. Interrogating open issues in cancer precision medicine with patient-derived xenografts. Nat Rev Cancer. 2017 Apr;17(4):254-268. 

[7] Yu L, Li Z, Mei H, Li W, Chen D, Liu L, Zhang Z, Sun Y, Song F, Chen W, Huang W. Patient-derived organoids of bladder cancer recapitulate antigen expression profiles and serve as a personal evaluation model for CAR-T cells in vitro. Clin Transl Immunology. 2021 Jan 31;10(2):e1248.

[8] Jacob F, Salinas RD, Zhang DY, Nguyen PTT, Schnoll JG, Wong SZH, Thokala R, Sheikh S, Saxena D, Prokop S, Liu DA, Qian X, Petrov D, Lucas T, Chen HI, Dorsey JF, Christian KM, Binder ZA, Nasrallah M, Brem S, O'Rourke DM, Ming GL, Song H. A Patient-Derived Glioblastoma Organoid Model and Biobank Recapitulates Inter- and Intra-tumoral Heterogeneity. Cell. 2020 Jan 9;180(1):188-204.e22.

[9] Schnalzger TE, de Groot MH, Zhang C, Mosa MH, Michels BE, R?der J, Darvishi T, Wels WS, Farin HF. 3D model for CAR-mediated cytotoxicity using patient-derived colorectal cancer organoids. EMBO J. 2019 Jun 17;38(12):e100928.